Sindroma Down është një nga anomalitë kromozomale më të zakonshme tek njerëzit. Prindërit e fëmijëve me sindromën Down janë përgjithësisht të shëndetshëm gjenetikisht. Në përqindjen më të madhe të rasteve, sindroma Down nuk është e trashëguar. Vetëm nëse njëri nga prindërit identifikohet si bartës i një translokimi Robertsonian që përfshin kromozomin e 21-të (i cili ndodh në 3-4% të rasteve), sindroma Down është një sindromë e trashëguar.
Në familjet ku kishte fëmijë me sindromën Down, probabiliteti i përsëritjes është 1:100.
Rreziku i lindjes së një fëmije me sindromën Down rritet me moshën e gruas - nga rreth 1 në 1250 fëmijë në gratë shtatzëna 25-vjeçare, në rreth 1 në 100 fëmijë në gratë shtatzëna 40-vjeçare. Megjithatë, shumica e fëmijëve me sindromën Down lindin nga gratë nën moshën 35 vjeç, sepse gratë më të reja lindin më shumë.